在本作中只有尼禄才有手臂，但是本作的手臂是不支持切换的，但是可以利用爆掉手臂来达成切换手臂的目的，手柄按LB就可以爆掉手臂，而PC玩家则是需要按Z来爆掉手臂。

叉子手也就是餐手是可以切换下一个手臂的和后面手臂的顺序，可以帮助玩家在想换别的手臂时的顺序，不过如果想换手臂还是要把手炸掉才能换。

游戏剧情设定为城市出现大批恶魔，玩家需要扮演游戏角色参与对抗。游戏采用Capcom内部专有的RE引擎开发，使得游戏在图形保真度方面达到了全新的高度。

鬼泣5》的剧情设定在《鬼泣4》的故事之后，但丁和尼禄两大主角回归，还加入了神秘的新角色“V”。

城市中央一棵巨树冲天而起，市民们纷纷聚来围观，惊诧不已。

“情报商”莫里森望着巨树暗自祈祷：“我们认识这么久……这样的大麻烦还是第一次。这次你也要好好挺过去啊，但丁。”

这边但丁的确遇到了大麻烦，面对空前强大的恶魔，连这个久经沙场的传奇恶魔猎人都束手无策。

此时尼禄也赶来援助但丁。

神秘人V告诉尼禄，千万不要低估这个恶魔，就是它夺走了尼禄的右臂，并从中获得了超凡的力量。