承接《蜘蛛侠：英雄远征》，讲述了蜘蛛侠的生活因曝光身份而陷入混乱，甚至遭到了全世界民众的愤怒抗议，为改变这一切，蜘蛛侠前往寻求奇异博士的帮助，没料想，多元宇宙打开后更大的危机也随之而来的故事。

蜘蛛侠与奇异博士再度联手打响时空混战。为了解决身份暴露危机，蜘蛛侠希望借助奇异博士操控时空的能力改写过去，但无意间打开了时空通道，引发了前所未见的危机。

蜘蛛侠将身穿全能战服与蜘蛛侠系列电影中的经典反派“章鱼博士”、“电光人”、”沙人“等宿敌作战，这不仅将永远改变他自己的未来，也将改变多元宇宙的未来。