Bruno Bolet所持有的一个神秘宝物，名为“Whisperer”的水晶骷髅头骨，据说拥有神奇力量，能保护拥有者免于任何非自然死亡。然而，这个传说中的守护者近期的主人Bruno却意外去世。他的侄子Henry Bolet Jr.在新奥尔良料理后事时，发现这个珍贵的水晶头骨失踪，这让死亡的疑云笼罩着整个事件。鉴于水晶头骨的传说，Nancy和她的老朋友Bess Marvin决定介入，以阻止这件宝物落入不法之手。

Henry Bolet Jr.的不幸遭遇与Nancy和Bess的假期计划产生了交汇。他们得知Henry的祖父Bruno之死可能与水晶头骨的能力有关，这促使Nancy再次踏入可能充满危险的领域，为了解开新奥尔良的谜团。在《南茜朱儿之水晶骨头传说》这部系列的第十七集中，Nancy将面对新挑战，揭示这场关于生死和阴谋的惊险故事。